Thiếu methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) nghiêm trọng là một tình trạng lặn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp dẫn đến một loạt các triệu chứng thần kinh, chủ yếu là bệnh não, giảm trương lực cơ, đầu nhỏ, co giật, chậm phát triển và các cơn ngưng thở. Não úng thủy là một biến chứng hiếm gặp hơn nhưng đã được công nhận. Tình trạng này thường biểu hiện ở trẻ nhỏ và có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. MTHFR là một enzyme cần thiết cho sự hình thành 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF), một dạng folate có thể vượt qua hàng rào máu não và cần thiết làm chất nền cho quá trình tái methyl hóa homocysteine ​​thành methionine bằng methionine synthase. Mặc dù bệnh lý thiếu hụt MTHFR chưa được hiểu đầy đủ nhưng S-adenosylmethionine, một chất cung cấp methyl quan trọng, cần thiết cho sự hình thành và duy trì myelin trong não; khiếm khuyết trong quá trình methyl hóa có thể góp phần gây ra di chứng thần kinh trong tình trạng này. Có suy đoán rằng rối loạn chuyển hóa folate có thể đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tự kỷ. Mangafolate và axit folic, cũng như leucovorin, là những chất bổ sung folate thường được sử dụng để khắc phục tình trạng thiếu folate. Một số nghiên cứu của học giả về những người bị rối loạn MTHFR nghiêm trọng đã chỉ ra rằng chỉ điều trị bằng đường uống 5-MTHF dưới dạng muối canxi với liều 15–60 mg/ngày chứ không phải axit folic hoặc axit folinic mới dẫn đến tăng CSF 5-MTHF. Chứng minh những ưu điểm độc đáo của magnafolate trong điều trị thiếu hụt folate ở não.