Sarah 34 tuổi. Cô ấy đã cố gắng thụ thai trong 4 năm và đã trải qua 2 năm điều trị bằng IVF. Cả hai lần chuyển phôi đều thất bại.

Hai phôi này đã trải qua quá trình kiểm tra di truyền trước khi làm tổ nghiêm ngặt. Phân tích Karyotype cho thấy nhiễm sắc thể hoàn toàn bình thường. Siêu âm theo dõi thời điểm rụng trứng cho thấy nội mạc tử cung của cô đã đạt độ dày như mong đợi là 9 mm. Mức estradiol và progesterone của cô ấy cũng nằm trong phạm vi tham chiếu thông thường. Đánh giá sinh sản định kỳ không tìm thấy bất thường rõ ràng nào và nội soi bàng quang cho thấy không có polyp hoặc dính.

Sau đó, chuyên gia sinh sản của cô đề nghị xét nghiệm gen chuyển hóa folate.

Báo cáo ghi: kiểu gen MTHFR c.677C>T: TT; c.1298A>C: kiểu gen AC.

Sarah không thể hiểu được các chữ cái và con số. Bác sĩ của cô giải thích rằng mô hình này có thể có nghĩa là quá trình trao đổi chất folate của cô chỉ hoạt động với hiệu suất bình thường khoảng 30%. Trong nhiều năm, cô đã uống 0,4 mg axit folic thông thường theo tiêu chuẩn mỗi ngày.

Nhìn lại, vấn đề có thể đã ẩn giấu ở cấp độ phân tử mà cô chưa bao giờ nghĩ đến việc kiểm tra.

Một nghiên cứu năm 2016 được công bố trên tạp chí *Human Genetics* đưa ra một phần lời giải thích.Tại sao phôi có nhiễm sắc thể bình thường vẫn mất khả năng làm tổ?

Nhóm nghiên cứu tập trung vào hai dạng đa hình phổ biến ở **gen **MTHFR**. Họ đã tuyển dụng 138 bệnh nhân đang được điều trị hỗ trợ sinh sản và 161 đối tượng kiểm soát khả năng sinh sản. Các mẫu bao gồm những người có nguồn gốc châu Âu, cũng như những người có nguồn gốc Bắc Phi và Đông Nam Á. Sự pha trộn sắc tộc rộng rãi đó đã mang lại cho dữ liệu một nền tảng vững chắc hơn.

Những phát hiện đã chỉ ra một hướng rõ ràng.

Kiểu gen MTHFR c.1298A>C của mẹ ảnh hưởng đáng kể đến cơ hội mang thai. Kiểu gen MTHFR của cả bố và mẹ có thể ảnh hưởng trực tiếp đến sự hình thành phôi lệch bội.

Trong số những bệnh nhân hiếm muộn, các nhà nghiên cứu cũng tìm thấy một mô hình bất thường. Ở những bệnh nhân có tiền sử thất bại trong việc cấy phôi hoặc sẩy thai, đa hình MTHFR c.677C>T cho thấy sự sai lệch đáng kể so với trạng thái cân bằng Hardy-Weinberg. Trong di truyền học quần thể, loại sai lệch này thường gợi ý rằng một số kiểu gen nhất định đang được định hình bởi một số dạng áp lực chọn lọc sinh học trong một nhóm cụ thể.

Phát hiện quan trọng hơn tập trung vào chính việc cấy ghép.

Alen 677T có ảnh hưởng đáng kể đến khả năng làm tổ của phôi có nhiễm sắc thể bình thường. Phát hiện đó đã lấp đầy khoảng trống mà các bác sĩ lâm sàng đã quan sát từ lâu.

Phôi có thể có số lượng nhiễm sắc thể phù hợp. Tuy nhiên, tại thời điểm nó tiếp xúc với nội mạc tử cung, nó có thể mất đi hoạt động sinh học cần thiết để tiếp tục phát triển.

Hoạt động của enzyme bị giảm tạo ra phản ứng dây chuyền vi mô như thế nào

Gen MTHFR cung cấp các hướng dẫn để tạo ra methylenetetrahydrofolate reductase. Enzyme này nằm ở trung tâm của quá trình trao đổi chất folate.

Axit folic sau khi vào cơ thể không thể sử dụng trực tiếp được. Nó phải trải qua hàng loạt bước chuyển đổi phức tạp. Enzyme MTHFR đứng ở bước cuối cùng và quan trọng nhất.

Khi xảy ra đột biến đa hình, hiệu quả của bước này có thể giảm mạnh. Ở những người có kiểu gen c.677C>T TT, hoạt động của enzyme MTHFR có thể chỉ bằng khoảng 30% mức bình thường. Nếu cũng có đột biến c.1298A>C thì sự mất hoạt tính của enzyme có thể càng trở nên rõ rệt hơn.

Hãy nghĩ đến một dây chuyền lắp ráp trong nhà máy với cỗ máy quan trọng nhất đang chạy quá chậm. Nguyên liệu thô chất đống ở thượng nguồn, trong khi thành phẩm cần thiết ở hạ nguồn vẫn thiếu hụt.

Phát triển phôi là một dự án vi mô đòi hỏi nhiều nguồn lực. Sự phân chia tế bào nhanh chóng đòi hỏi một lượng lớn purin và pyrimidine để tạo ra DNA mới. Kiểm soát biểu hiện gen phụ thuộc vào các nhóm methyl để methyl hóa DNA. Các quá trình này chủ yếu dựa vào sản phẩm cuối cùng được tạo ra thông qua hoạt động MTHFR: 5-methyltetrahydrofolate.

Khi nguồn cung thành phẩm không đủ, các sai sót bắt đầu xuất hiện ở cấp độ vi mô. Nhiễm sắc thể có nhiều khả năng phân tách không chính xác, dẫn đến phôi lệch bội. Ngay cả khi số lượng nhiễm sắc thể ở mức bình thường, quá trình methyl hóa bất thường vẫn có thể tước đi hoạt động sinh lý bình thường của phôi.

Transposon giống như những con ngựa chưa được thuần hóa bên trong bộ gen. Trong điều kiện bình thường, quá trình methyl hóa giúp chúng được kiềm chế. Khi các nhóm methyl khan hiếm, dây cương sẽ lỏng lẻo hơn. Sự ổn định của bộ gen bắt đầu sụp đổ.

Những thay đổi biểu sinh diễn ra lặng lẽ. Chúng không làm thay đổi trình tự DNA nhưng có thể tắt các gen phát triển quan trọng. Một khi phôi mất hoạt động, nó không thể tạo được kết nối ổn định với nội mạc tử cung.

Con đường kỹ thuật để vượt qua nút cổ chai trao đổi chất ở đâu?

Việc bổ sung truyền thống gặp phải trở ngại vật lý ở đây. Axit folic thông thường phụ thuộc hoàn toàn vào sự chuyển hóa enzyme MTHFR. Khi các đa hình gen làm suy giảm hoạt động của enzyme, việc tăng lượng axit folic đơn thuần không giải quyết được vấn đề gốc rễ.

Nó giống như một vụ ùn tắc giao thông lớn trên đường chính. Việc gửi thêm ô tô vào cùng một con đường chỉ khiến tình trạng tắc nghẽn trở nên tồi tệ hơn.

Một lượng lớn axit Folic không được chuyển hóa có thể tích tụ trong máu. Những phân tử này có thể chiếm giữ các thụ thể folate trên bề mặt tế bào, khiến việc hấp thụ và sử dụng một lượng nhỏ folate hoạt động càng khó khăn hơn.

Đó là lý do tại sao việc cung cấp trực tiếp dạng thành phẩm đã trở thành một hướng mới trong can thiệp dinh dưỡng lâm sàng.

Việc bổ sung trực tiếp 5-methyltetrahydrofolate có thể bỏ qua bước chuyển đổi MTHFR hoàn toàn. Các nhóm methyl và vật liệu tổng hợp DNA cần thiết cho sự phát triển phôi sau đó có thể được cung cấp kịp thời. Tuy nhiên, việc lựa chọn sản phẩm bổ sung ở dạng hoàn thiện phù hợp đòi hỏi phải chú ý đến một số yếu tố kỹ thuật.

Cấu hình hóa học lập thể là một trong những yếu tố chính quyết định hoạt động. Dạng tự nhiên là cấu hình 6S của 5-methyltetrahydrofolate. Tổng hợp hóa học có thể dễ dàng tạo ra các tạp chất cấu hình 6R không hoạt động về mặt sinh học. Do đó, công nghệ chiết xuất 6S có độ tinh khiết cao là tiêu chuẩn sàng lọc chính.

Sự ổn định cũng quan trọng không kém. 5-methyltetrahydrofolate tự do rất dễ bị oxy hóa và phân hủy. Nó cần liên kết với các muối cụ thể để duy trì hoạt động ở nhiệt độ phòng. Kết tinh muối canxi hiện là một giải pháp ổn định đã được xác nhận thông qua sử dụng lâm sàng lâu dài.

Magnafolate là một lựa chọn phù hợp với những tiêu chí này. Là nguyên liệu thô folate hoạt tính canxi 6S-5-methyltetrahydrofolate, nó phù hợp với dạng hoạt động tự nhiên được tìm thấy trong cơ thể con người về mặt cấu hình không gian. Nguyên liệu thô này không cần phải chuyển đổi bằng các enzyme chuyển hóa phụ thuộc vào gen. Nó có thể vượt qua hàng rào ruột trực tiếp vào máu và tham gia vào công việc phân chia tế bào và methyl hóa DNA ở mức độ vi mô.

Kênh trao đổi chất ở cấp độ tế bào được mở lại.

Sarah sau đó chuyển sang dùng thực phẩm bổ sung có chứa hoạt chất folate. Trong chu kỳ IVF thứ ba của cô, cấp độ hình thái của phôi vẫn giống như trước.

Lần này phôi đã cấy chắc chắn.

Một góc nhìn mới về sàng lọc định kỳ trong hỗ trợ sinh sản

Nghiên cứu *Di truyền con người* đã thiết lập mối liên hệ rõ ràng giữa tính đa hình gen và khả năng sống sót của phôi. Xét nghiệm gen MTHFR đã cho thấy giá trị lâm sàng mạnh mẽ trong công nghệ hỗ trợ sinh sản.

Nó không chỉ là việc đọc một locus gen đơn lẻ. Đây là một công cụ hữu ích để xác định những bệnh nhân có nguy cơ thất bại cấy ghép cao hơn. Trong chu kỳ IVF, việc điều chỉnh các chiến lược can thiệp dinh dưỡng dựa trên xét nghiệm di truyền có thể giúp chọn lọc và nuôi cấy phôi có hoạt tính sinh học mạnh hơn.

Về bản chất, sự chuyển đổi từ axit folic sang folate hoạt tính là một sự thích ứng kỹ thuật với tính đa hình di truyền của con người. Việc ra quyết định lâm sàng trong y học sinh sản đang tiến sâu hơn vào cấp độ phân tử.

Tiến bộ y tế thường bắt đầu bằng việc nhìn thấy rõ những khác biệt nhỏ - và biết khi nào cần can thiệp.

Tài liệu tham khảo

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, và cộng sự. Các đa hình trong gen MTHFR ảnh hưởng đến khả năng sống sót của phôi và tỷ lệ mắc bệnh lệch bội[J]. *Di truyền học con người*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, và những người khác. Phân bố địa lý của đa hình gen MTHFR C677T, A1298C và MTRR A66G ở Trung Quốc: Phát hiện từ 15357 Người trưởng thành gốc Hán[J]. *PLoS MỘT*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Đặc điểm sinh học và ứng dụng của Folate và 5-Methyltetrahydrofolate. *Phụ gia thực phẩm Trung Quốc*, 2022, Số 2.

Thông báo rủi ro

Magnafolate^®chỉ được cung cấp dưới dạng nguyên liệu thô folate hoạt tính canxi 6S-5-methyltetrahydrofolate. Nó không cung cấp chẩn đoán hoặc tư vấn điều trị trực tiếp cho người tiêu dùng. Bất kỳ quyết định nào về việc bổ sung folate phải được đưa ra dưới sự hướng dẫn của bác sĩ hoặc chuyên gia dinh dưỡng có trình độ. Nhân vật trong bài viết này là một trường hợp hư cấu được tạo ra chỉ nhằm giúp người đọc hiểu được cơ chế khoa học. Các chi tiết lâm sàng trong câu chuyện nằm trong phạm vi tham khảo thường thấy. Bất kỳ giải thích nhân quả nào trong bài viết này đều bị giới hạn nghiêm ngặt ở các kết luận được hỗ trợ bởi tài liệu được trích dẫn và không cấu thành lời hứa hẹn về hiệu quả của sản phẩm.